Протез памяти, таблетка от ожирения и победа над кариесом: главное в медицине за 2014-й год

медицина8

В 2014-м году ученые, занимающиеся медицинскими науками постарались как следует. Они создали (или почти создали) протез памяти и таблетку от ожирения, научились управлять биохимическими реакциями силой мысли и придумали, как сделать вакцину от рака. МедНовости собрали главные достижения года.

1. Управление силой мысли

Биотехнологи из Швейцарской высшей технической школы в Цюрихе придумали, как соединить мозговую активность и медицинские имплантаты. Мышам вживляли имплантат, умеющий по сигналу выделять в кровь особый белок, который легко обнаружить. Управлять выделением белка доверили людям. На головы добровольцам надевали специальный шлем с электродами, считывавший мозговую активность. Он «узнавал» два основных состояния человека: расслабленное «медитативное» и концентрацию внимания. Они отличаются четкими мозговыми ритмами. Информация о частотах, на которых работал мозг добровольцев, передавалась через Bluetoothна контроллер, который управлял выделением белка в имплантате.

Когда люди «медитировали», белок поступал в мышиную кровь, если добровольцы концентрировались, устройство отключалось. Через некоторое время люди обучались сознательно управлять работой имплантата. Ученые полагают, что системы «датчик-имплантат» могут заметно облегчить жизнь пациентам с неврологическими заболеваниями: эпилепсией, хроническими болями. Для этого нужно только настроить контроллер для фиксации мозговых волн, характерных для начала приступа мигрени или эпилептического припадка, и имплантат сможет остановить его, впрыснув в кровь нужный препарат.

2. Таблетка от ожирения

В организме человека есть как минимум два вида жира. Белый, повинный в несовершенствах фигуры, накапливает излишки энергии в виде жирных кислот, а бурый, наоборот, их расходует, участвует в термогенезе – проще говоря, он греет. Именно поэтому еще 10 лет назад предполагали, что бурая жировая ткань есть только у младенцев. Сосредоточенная в области шеи, лопаток и плеч, она помогает новорожденным поддерживать температуру тела, а затем функция продукции тепла переходит к развивающимся мышцам. Но анализ снимком позитронно-эмиссионной и компьютерной рентгеновской томографии помог ученым обнаружить полезный жир и у взрослых. Только по количеству его оказалось в 100-200 раз меньше, чем белого. С тех пор бурые адипоциты активно изучают, чтобы понять, нельзя ли увеличить их число. Ведь это обещает и уменьшение массы тела, и снижение уровня сахара в крови (бурый жир – третий после мышц и мозга потребитель глюкозы в теле), в общем победу над главными недугами развитых стран: ожирением и диабетом. Потому так обнадеживающе выглядит открытие специалистов Гарвардского института стволовых клеток (США), которое они сами окрестили «первым шагам к таблетке, заменяющей беговую дорожку». Проанализировав около тысячи различных соединений, они обнаружили два вещества, способных запустить преобразование белых человеческих адипоцитов в бурые. Оба вещества относятся к классу ингибиторов Янус-киназы. Этот фермент участвует в передаче информации о внешней среде от мембраны к ядру клетки, помогая ей адаптироваться к меняющимся условиям. Именно с биологической ролью Янус-киназ связаны дальнейшие сложности применения обнаруженных веществ. Эти ингибиторы уже известны в фармакологии, они применяются для снятия воспаления при ревматоидном артрите, подавляя иммунную реакцию. Сейчас исследователи ведут переговоры с несколькими фармацевтическими компаниями, чтобы поработать с их коллекциями химических соединений, которые обычно используются при разработке препаратов. Они уверены, что скрининг 1,5-2 миллионов веществ даст более впечатляющие результаты, и в итоге удастся найти соединения без побочных эффектов со стороны иммунной системы.

3. Вакцина от рака

Современные средства борьбы с раком, будь то операция, химиотерапия или облучение, направлены на то, чтобы уничтожить опухоль извне. Открытие Дэвида Бзика (David J. Bzik) и Барбары Фокс (Barbara Fox) из Медицинского центра имени Гайзела при Дармутском университете (США) помогает атаковать раковые клетки силами собственного иммунитета организма. Оно было сделано в результате изучения кошачьего паразита – токсоплазмы (Toxoplasma gondii).

В норме иммунная система должна постоянно отслеживать и уничтожать клетки, переродившиеся в раковые. Для этого у нее есть два типа «бойцов» — натуральные киллеры (или NK-клетки) и Т-лимфоциты. Если в организме стала расти опухоль, значит эти клетки ее не заметили. Ранее ученые уже пытались поднять их по «тревоге», воздействуя на белки, регулирующие иммунный ответ, но опасались вызвать аутоиммунную реакцию, чреватую многими болезнями. Дэвид Бзик и Барабара Фокс обнаружили, что токсоплазма, инфицируя человека, вызывает активизацию именно тех процессов, которые нужны для борьбы с опухолью – выработку натуральных киллеров и Т-лимфоцитов. При этом не нужно напрямую заражать пациента токсоплазмозом (заболевание хоть и не смертельное, но крайне неприятное). Можно взять его клетки и «подсадить» в них в лабораторных условиях генно-модифицированную токсоплазму, не способную размножаться в теле. Если затем эти клетки доставить в место локализации опухоли, они начинают передавать иммунной системе биохимические сигналы о заражении. Она в ответ атакует и токсоплазму, и расположенные рядом раковые клетки. Подобные эксперименты ученые уже провели на мышах. Среди грызунов с меланомой и раком яичников сразу выросла выживаемость. Но пока не понятным остается молекулярный механизм действия токсоплазмы, а без этого препарат нельзя начать испытывать на людях.

4. Воскрешение «мертвого» сердца

Осень 2014 года наверняка войдет в историю трансплантологии. В октябре хирурги из сиднейского госпиталя Святого Викентия (Австралия) впервые в мире успешно пересадили человеку сердце, изъятое у донора за несколько часов до начала операции. Обычно при трансплантации сердца на счету у врачей каждая секунда. От пережатия донорской аорты до «перезапуска» органа в груди пациента чувствительные ткани миокарда страдают от недостатка питания. Если время упущено, драгоценный донорский орган окажется попросту бесполезным. Однако изобретение австралийский специалистов во главе с Питером МакДоналдом (Peter MacDonald) может все изменить. «Сердце в коробке» — это система поддержания жизнеспособности органа вне тела. Специальный контейнер, прежде чем поместить в него сердце, заполняют донорской кровью, а подключенная к нему электрическая схема генерирует импульсы, заставляя сердце биться. В контейнере поддерживается оптимальная для живых тканей температура, и орган проводит в нем минимум четыре часа перед операцией. Это дает хирургам время, чтобы еще и проверить, хорошо ли работает сердце, и снизить риск неудачной пересадки. Сегодня операции при помощи «сердца в коробке» проведены трем пациентам в Австралии. Сами изобретатели считают, что их метод может упростить принцип отбора доноров, и увеличить число трансплантаций на треть.

В европейский странах сегодня живет 28 млн человек с диагнозом хроническая сердечная недостаточность. В России их официально 5,1 млн, фактически – около 9 млн, 2,4 из них – в терминальной стадии.

5. Избавление от кариеса

Британская компания Reminova Ltd, основанная специалистами из Королевского колледжа Лондона, создала технологию лечения зубов, которая, вероятно, прославит ее в веках. Больше не нужно сверлить зуб и затыкать поврежденные места пломбами. Вместо этого кабинеты стоматологов предлагают оснастить устройствами для электрической реминерализации зубов. Кариес, болезнь хоть и не смертельная, ежегодно портит жизнь как минимум 2,3 миллиарда человек, а начинается он с того, что зубная эмаль незаметно теряет часть кальция и фосфатов. Британские же специалисты придумали, как обратить этот процесс вспять. «Протолкнуть» минералы в твердые ткани зуба, запустив их восстановление, способен слабый электрический ток. При этом сила тока нужна совсем крошечная, так что человек вообще ничего не почувствует. Авторы изобретения отмечают, что таким образом можно еще и отбеливать зубы, потому что естественный цвет эмали не в последнюю очередь зависит от степени ее минерализации. Сейчас проект находится на стадии поиска инвестиций. Если у компании все получится, то британские стоматологи познакомятся с новым методом лечения уже в ближайшие три года.

6. Протез, который чувствует

Протез руки, возвращающий людям после ампутации тактильные ощущение, стал результатом работы специалистов из Западного резервного университета Кейза и медицинского центра Кливлендского совета ветеранов Луи Стокса (США). До сих пор роботизированные протезы только принимали сигналы от периферических нервов плеча, что позволяло человеку двигать новой конечностью, но на уровне ощущений рука оставалась «чужой». А ведь без осязания очень сложно, к примеру, выдавить зубную пасту из тюбика или удержать в руке апельсин, не сделав из него свежевыжатый сок.

На разработку у исследователей ушло около 4 лет. Ее главная изюминка – программный алгоритм, служащий «переводчиком» между датчиками давления в протезе и электродами, имплантированными в плечо пациента. Он «рисует» паттерны сигналов, отличающиеся интенсивностью, ритмом, частотой стимуляции различных нервов плеча. Первые ощущения, которые в октябре 2012 года испытал один из пациентов, напоминали покалывание. Но и они привели мужчину в восторг. Обратная связь с протезом практически сразу избавила его от фантомных болей, которые мучили его после ампутации. Тот же эффект наблюдал на себе и второй доброволец, опробовавший систему в январе 2013-го. В экспериментах этого года пациенты не только чувствовали, с какой силой они сжимают руку, но и могли отличить на ощупь вату от наждачной бумаги. Пока чувствительные протезы существуют только в лабораторных условиях. Портативная версия, по плану, появится через пять лет.

7. Заменитель спинного мозга

Спинной мозг проводит сигналы от головного мозга к телу, и если он травмирован, ниже места повреждения наступает паралич. Способов восстановить нейроны после разрыва пока не изобретено, но нейрофизиологам из Федеральной политехнической школы Лозанны (Швейцария) удалось с помощью электростимуляции «оживить» обездвиженные части тела крысы с перерезанным спинным мозгом. Для этого на участок спинномозговой ткани ниже места повреждения имплантировались электроды, на которые подавали электрические сигналы, имитирующие естественную активность нервных клеток при шаге. Таким образом парализованное животное смогло сделать около тысячи шагов, и даже подняться на ступени различной высоты. Это значит, электростимуляция способна достаточно точно управлять движением тела. В 2015 году подобные эксперименты проведут с участием добровольцев-людей, парализованных из-за травм. Конечно, это будет лишь половина дела. Второй этап исследований будет посвящен разработке системы, декодирующей сигналы головного мозга. Это позволит построить электрический «мост» через место повреждения, чтобы стимуляцией нижних конечностей человек управлял самостоятельно, так же естественно, как мы обычно двигаем ногами.

8. Заплатки для сетчатки

С тех пор, как в 2006 году японскому ученому Синья Яманака удалось простым способом перепрограммировать клетки соединительной ткани человека, превратив их обратно в стволовые, исследователи по всему миру пытаются вырастить из этих индуцированных клеток какую-нибудь ткань или орган. Задача осложняется, если орган состоит из многих разновидностей клеток, которые должны работать сообща. Например, сетчатку глаза долго пытались получить, воспроизводя химические сигналы, которые она получает в процессе эмбрионального развития, но все без толку. Оказалось, что для формирования сложной семислойной структуры, преобразующей свет в нервные импульсы, гораздо важнее физические факторы: характер поверхности, на которой расположены стволовые клетки, взаимное расположение, даже расстояние между ними. Именно эти условия воссоздали для них в Университете Джона Хопкинса (США), и, к удивлению ученых, клетки сами стали вырабатывать необходимые сигнальные молекулы. Итогом работы стала сетчатка глаза, достигшая стадии развития 28-недельного зародыша. На этом уровне она успешно смогла пройти тест на светочувствительность, реакцию клеток фиксировали подключенные к ткани электроды. На сетчатке «из пробирки» можно моделировать развитие болезней, связанных с отмиранием зрительных клеток, и тестировать новые лекарства. Но главная цель ученых – усовершенствовать технологию, чтобы выращивать индивидуальные, не вызывающие отторжения «заплатки» на сетчатку. Это могло бы помочь людям, теряющим зрение в силу возраста.

Кроме того, в этом году специалистами из Детского медицинского центра Цинциннати и Медицинского колледжа Университета Цинциннати (США), из стволовых клеток были получены органоиды желудка, диаметром 3 мм. Но эти мини-органы повторяют структуру лишь одного отдела желудка, в котором вырабатываются белки и ферменты. Пока ученые будут на них моделировать развитие язвы и рака, и пытаться получить копии других отделов органа.

9. Матка «напрокат»

Осенью 2014-го в Швеции на свет появились три удивительных ребенка. Еще два года назад их матери были абсолютно бесплодны, потому что у них не было матки. Главный репродуктивный орган у женщины может быть удален из-за рака или отсутствовать по причине врожденной аномалии. И в том, и в другом случае раньше врачи не могли помочь таким пациенткам забеременеть. Попытки сделать пересадку органа заканчивали провалом. Матка либо отторгалась, либо не выдерживала огромной нагрузки, которой является вынашивание плода, и беременность заканчивалась выкидышем. Поэтому, когда команда медиков из Гетеборгского университета под руководством профессора Матса Бреннстрёма (Mats Brännström) в 2013 году пересадила матки от пожилых родственниц девяти шведским женщинам, ученые не спешили заявлять об успехе. Лишь год спустя, когда органы прижились, им помогли забеременеть методом экстракорпорального оплодотворения («в пробирке»). В конце сентября, на полтора месяца раньше срока, у первой такой мамы родился мальчик весом 1,7 килограмма. В начале ноября появились еще два малыша, тоже чуть раньше положенного, но это не повлияло на их здоровье. Для безопасности матерей все роды были проведены с помощью кесарева сечения, и врачи полагают, что если женщины больше не захотят рожать, пересаженные матки будет лучше удалить. Иначе их обладательницам придется всю жизнь принимать иммунодепрессанты.

10. Протез памяти

В уходящем году ученые всерьез взялись за то, чтобы разгадать таинственные механизмы запоминания и «вспоминания», и научиться их контролировать. Нобелевский лауреат Судзуми Тонегава (Susumu Tonegawa) из Массачусетского технологического института (США) менял эмоциональную окраску воспоминаний у мышей, стимулируя светом выработку определенных белков в нейронах. Питер Стайнмец (Peter Steinmetz) из Неврологического института Барроу (США) проверял, какие клетки в человеческом гиппокампе (древней глубокой структуре мозга, отвечающей за формирование долговременной памяти) активируются, когда мы видим знакомые слова в списке незнакомых. Достижения нейробиологии подтолкнули Агентство передовых оборонных исследований США (DAPRA) к тому, чтобы собрать эти знания воедино и применить их для восстановления памяти у людей, переживших черепно-мозговую травму, к которым относятся в первую очередь бывшие участники вооруженных конфликтов. Проект стартовал в начале 2014 года и получил название RAM (restoring active memory – восстановление активной памяти). В него входят два логических этапа: построение достоверных моделей того, как отдельные нейроны, их группы и целые зоны мозга кодируют воспоминания, и создание имплантируемого устройства, которое помогало бы осуществлять этот процесс, «в обход» травмированных участков. Как ни странно, второй этап представляется более простым для реализации. Исследователи уже протестировали на крысах имплантат, передающий сигнал от одной части мозга к другой, минуя поврежденный участок. То есть прототип нейронного «мостика» уже есть, теперь нужно понять, между чем и чем его прокладывать, чтобы восстановить утраченную память. Эту задачу ученым Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и Пенсильванского университета предстоит решить в ближайшие три года. Именно на столько рассчитана программа. Однако, скорее всего, версия устройства, пригодная для людей, появится намного позже. Человеческая память гораздо «мощнее», но и сложнее крысиной, и чтобы понять ее механизмы, могут уйти долгие годы.

11. Бактериальный домовой

Не так давно ученые поняли, что бактерии, обитающие на и в нашем теле, не просто случайные постояльцы, они вступают с человеком в симбиоз, отношения не только взаимной пользы, но необходимости. Например, без микрофлоры кишечника невозможно нормальное пищеварение, а микробы на коже мешают размножаться болезнетворным микроорганизмам, подхваченным извне. В 2012 году был завершен проект Human Microbiome, перечисливший все микроорганизмы, квартирующие в человеке, и закрепивший само слово микробиом в качестве обозначения для такого рода «экосистем». В 2014 году исследователи из Чикагского университета и Аргоннской национальной лаборатории Министерства энергетики СШАрешили пойти дальше. Они исследовали всех микробов, обитающих в человеческом жилище. В проекте Home Microbiom (Домашний Микробиом) приняли участие семь семей и их домашние животные: всего 18 человек, три собаки и кошка. Было собрано более тысячи образцов со всевозможных поверхностей в домах, а также с кожи и слизистых всех двуногих и четвероногих участников проекта. Результаты оказались весьма любопытными. Выяснилось, что каждый человек образует в доме своего рода микробиологическую «ауру», при этом состав микробных сообществ совпадает на предметах обихода и руках жильцов. Когда кто-то переезжает, то эту «свиту» он забирает с собой на новое место, а на старом бактериальный состав постепенно меняется. Так что сравнительный генетический анализ микробиома человека и места может подсказать, как давно он жил в конкретном помещении. Исследователи уже рассматривают возможность применения этого метода в криминалистике. Есть и просто любопытные наблюдения. Например, оказалось, что уникальная для каждого человека микрофлора находится в носу.

12. Наносок

Субстанцию с таким забавным названием разработали ученые из Университета штата Нью-Йорк в Буффало (США). Предназначена она для сверхточной диагностики тонкого кишечника. Дело в том, что нарушения его сокращений (перистальтики) связаны не только с болезнями ЖКТ, но и являются симптомами заболеваний щитовидной железы, диабета и даже болезни Паркинсона. Но обычные методы исследований, такие как рентген, ультразвук или магнитно-резонансная томография, недостаточно точны, а главное – не способны показать работу тонкого кишечника в реальном времени. Исследователи под руководством Джонатана Лавэлла (Jonathan Lovell) взяли красители фталоцианины и поместили их в микрокристаллические частицы (мицеллы) диаметром 20 нанометров. Такие частицы легко смешиваются с жидкостью, но при этом не позволяют красителю всосаться в кишечнике, проходя его насквозь. Сами же фталоцианины хорошо поглощают свет в ближнем инфракрасном диапазоне, что позволяет применять их для фотоакустической томографии. Суть этого метода такова: фталоцианины поглощают безвредный для живых тканей инфракрасный свет, их температура повышается, происходит тепловое расширение, которое вызывает распространение ультразвуковых волн. Именно их улавливает детектор томографа. Таким образом можно получить динамическое и очень точное изображение. «Наносок» уже прошел тест на животных, изобретатели готовятся перейти к клиническим испытаниям на людях.

13. Атлас белков человека

Нарушение структуры белков или их синтеза на матрице ДНК лежит в основе многих болезней, в том числе неизлечимых: от болезни Альцгеймера до рака. «Атлас белков человека» (Human Protein Atlas) дает необходимую сегодня врачам теоретическую базу для поиска новых методов диагностики и лечения этих заболеваний. Этот проект – логическое продолжение работ по расшифровке человеческого генома, завершенных больше десяти лет назад. Создание атласа началось в 2005 году, и с тех пор 13 лабораторий по всему миру, работу которых координирует Королевский технологический институт (Швеция), составляют опись белков человеческого тела, одновременно выясняя, какие гены их кодируют, и какие РНК (молекулы-посредники, через которые информация от ДНК передаются «машинам», синтезирующим белки) участвуют в их производстве. В 2014 году была представлена обновленная версия атласа, теперь доступная и онлайн. Уже описан состав 44 типов здоровых тканей тела, представленных 83 разновидностями клеток, проанализированы 20 основных форм рака, включая меланому, рак простаты, легких, мозга. Отдельно представлено распределение белков внутри клеток: в ядре, мембране, клеточных органеллах. Сделаны интересные наблюдения об устройстве нашего организма. Например, исследователи выяснили, что практически половина генов в клетках человека – универсальные, они обеспечивают производство энергии и считывание информации с ДНК. Уникального в нас гораздо меньше. Так мозг производит 318 неповторимых белков, а мужские тестикулы – 999.

14. Родословная ВИЧ

Международная группа исследователей из Оксфордского университета (Великобритания) и Университета Лёвена (Бельгия) изучила старейший образец крови ВИЧ-инфицированного, полученный в 1959 году в городе Киншаса (Демократическая Республика Конго). Сравнив вирус с образцами из других африканских стран – Камеруна, Габона, и отследив его мутации, ученые смогли воссоздать «семейное древо» ВИЧ. Так подтвердилась гипотеза о происхождении ВИЧ от вируса иммунодефицита обезьян. Кроме того, удалось проследить одну из цепочек его распространения.

Первичная передача от обезьяны человеку произошла в конце 1910-х годов на юго-востоке Камеруна. Оттуда болезнь попала к соседям – в столицу Бельгийского Конго, город Леопольдвиль (нынешняя Киншаса). Инфекция «тлела» около 40 лет, «вспыхнув» в 1960-х, когда Конго обрела независимость. В стане резко усилилась трудовая миграция, в городах стало много проституток, распространились венерические болезни. Уколы антибиотиков делались многоразовыми шприцами, часто без соответствующей обработки. В США состояние, известное сегодня как СПИД, было впервые описано в 1981 году. Считается, что вирус завез на континент стюард канадской авиакомпании Жетан Дуга, который вступал в незащищенные гомосексуальные связи практически в каждой точке назначения: от Африки до Нью-Йорка. Генетический анализ ранних образцов инфицированной крови в 2003 году показал, что «перевалочным пунктом» для болезни стал именно остров Гаити, а Дуга способствовал быстрому распространению ВИЧ среди геев США. Сравнение различных подтипов ВИЧ группы М (причина болезни в 90 % случаев) показало, что Киншаса является родиной более 57 % из них.

Получается, главную роль в возникновении мировой эпидемии ВИЧ сыграли миграция, проституция, незащищенный секс и низкое качество медицинских услуг — факторы социальные, а не биологические, вроде высокой заразности самого вируса. Когда вирусу закрыты эти пути распространения, он постепенно слабеет. Об этом говорит и современная статистика: за последнее десятилетие ВИЧ стал менее заразным, а период развития СПИДа увеличился с 10 до 12 с лишним лет.

Неудача года: болезни атакуют

В 2014 году ученые столкнулись сразу с несколькими проблемами, которые нужно решить незамедлительно – но пока у нас нет идей, как это сделать.

Неуправляемая Эбола

Эпидемия лихорадки Эбола, вспыхнувшая в западной Африке, стала самой крупной со времен открытия вызывающего ее вируса в 1976 году. С марта по декабрь 2014-го она поразила более 18 тысяч человек и унесла жизни свыше 7 тысяч. Главной проблемой оказалось отсутствие вакцины и лекарства. Хотя вирус известен давно, их создание никто не финансировал, потому что Африка считалась неприбыльным рынком сбыта. Только угроза распространения эпидемии на другие континенты стимулировала создание экспериментальных препаратов. С учетом времени на испытания и производство они будут готовы весной 2015-го.

Возвращение ВИЧ

К весне 2014 года в мире было зафиксировано два официально подтвержденных случая излечения человека от ВИЧ-инфекции. В обоих случаях это были дети, рожденные с ВИЧ, которым с первых часов жизни начали давать антиретровирусные препараты. Однако в июле случился рецидив инфекции у одного из них: трехлетней девочки из штата Миссисипи (США).

Устойчивость к антибиотикам

Бактерии постепенно адаптируются к антибиотикам. В апреле 2014 года ВОЗ опубликовала доклад (инфобюллетень на русском, доклад на английском), из которого следует, что устойчивость к антимикробным препаратам все чаще демонстрируют микроорганизмы, которые вызывают заражение крови (сепсис), диарею, пневмонию, инфекции мочевыводящих путей и гонорею. А возрожденная в этом году Премия Долготы (Longitude Prize), первый и пока единственный раз врученная в 1714 году за изобретение морского хронометра, позволяющего точно определять долготу (откуда и название) в море, сегодня предназначается для ученого, который решит величайшую научную проблему современности. И этой проблемой названа именно резистентность к антибиотикам.

Немодельные мыши

Завершение проекта Mouse ENCODE (Encyclopedia of DNA Elements – энциклопедия элементов ДНК) добавило проблем тем, кто изучает иммунные процессы. Мыши – главные модельные животные на первых этапах медицинских исследований. Их заражают болезнями, на них проверяют действие лекарств. Но международный консорциум учёных, который координирует Национальный институт исследований генома человека (США), внимательно изучил регуляторы транскрипции генов у грызунов, и заявил, что, в частности, гены иммунной системы работают у мышей не так, как у людей. Вероятно, для экспериментов в этой области ученым придется искать других подопытных. Пока не ясно, каких.

Источник http://medportal.ru



There are no comments

Add yours


*